Die Serie spielt in New Townsville (Tokyo City in der ursprünglichen japanischen Version). Um eine Umweltkatastrophe zu verhindern, verwendet Professor Utoniums Sohn, Ken Kitzawa Utonium, Chemical Z, eine neue Form der ursprünglichen Substanz des Professors, Chemical X, um einen riesigen Gletscher zu zerstören. Allerdings führt der Aufprall von Chemical Z dazu, dass mehrere schwarze und weiße Lichtstrahlen am Himmel über New Townsville erscheinen. Drei gewöhnliche Mädchen, Momoko, Miyako und Kaoru, werden von weißen Lichtern erfasst und werden zu Hyper Blossom, Rolling Bubbles bzw. Powered Buttercup. Die zahlreichen schwarzen Lichter führen jedoch dazu, dass andere sich dem Bösen zuwenden, daher müssen die Powerpuff Girls Z ihre Superkräfte einsetzen, um New Townsville vor Bösewichten wie Mojo Jojo, Him, Fuzzy Lumpkins und anderen Schurken zu beschützen.